1999年，薛飞参加了“中国首届超级男模大赛”并获得十佳第六名，同年，被选中参加中央戏剧学院表演培训班并首次出演了情感剧《爱情宣言》，在剧中饰演彭苇，接着又领唱了中国模特十年主题曲《用微笑迎接未来》，随后主持了年度中国新思路模特大赛北京赛区总决赛。 2000 年，薛飞参演时装剧《水晶之恋》，饰演有情有义的秦医生 ，同年，代表中国模特加入了由国务院新闻办公室和中国文化部主办的中国文化美国行，先后在美国的纽约、华盛顿、芝加哥、洛杉矶等城市演出。随后被广州卫视选中主持专题时尚节目《行路如此多FUN》，并以以组合歌手的形式在年度中国新思路模特大赛上演唱《龙的传人》《祝福》，后被中央电视台选送参加厦门绿色畅想大型文艺晚会，与田震、郭峰等明星同台演出，同时还主持了CCTV4《东方时尚》节目。 2001年，薛飞以技压群芳的舞台表现力，成为每场大秀上不可或缺的主秀模特，几乎演满了时装周上所有的男模演出，并因此得到了设计师、厂家商家、时尚媒体、观众们的一致好评，从而获得了年度中国时装文化奖、中国最佳职业时装男模第一名，同时薛飞还以主持人的身份参加录制吉林卫视时尚类娱乐栏目《时尚重案组》 ，并主持了选秀类节目BTV《时尚装苑》、广州卫视《星路如此多FUN》等多个时尚节目。 2003年，薛飞与曾志伟、徐帆、周海媚合作时装剧《其实你不懂我的心》，在剧中饰演徐帆的弟弟廖小兵，和徐帆有大量对手戏。 2004年，薛飞主演由刘晓庆投资的时装偶像剧《281封信》，饰演青年歌手于枫，从而令大众所熟识 。同年，入选《星库》中国百名影视新星榜，获得导演们推选出的“最有潜力及最佳男演员奖”。 2005年，薛飞主演了根据中国古典小说改编的系列电影《三言二拍》之《蹉跎行》，饰演男一号马德三；《玉马坠》，饰演男一号黄损，然后主持了运动娱乐节目《健康一级棒》。 2006年，与音乐制作人刘沁合作并演唱单曲《所有我为你准备的一切》、《荣耀》等 。2007年，主演由元彬执导的为奥运献礼的赛车极限电视剧《超越极限》，饰演善于谋略的赛车手杨大伟。2008年，演唱了由小柯创作词曲的奥运歌曲《释放》 。 2009年，薛飞先是参演了由矮健的小说《换位游戏》改编的都市情感剧《换位兄弟》。随后受邀主持吉林卫视的娱乐节目《时尚重案组》，接着与黄渤共同演唱电影《倔强的萝卜》同名主题曲《倔强的萝卜》和插曲《HAPPY ENDING》。之后薛飞参与录制了央视为庆祝新中国外交六十周年，在人民大会堂举办的文艺晚会《我和我的祖国》，以回族造型登台演唱了歌曲《花儿与少年》 。 2010年，主演张纪中、于敏执导的关于空姐题材的青春偶像剧《空姐日记》，在剧中饰演郭鹏。同年，演唱了电视剧《大管家》的主题曲《尘埃》。随后参加了由中国国家话剧院文化行业戏剧表演专业第一期培训班，获得了文化部颁发的国家三级戏剧演员证书，并签约中国国家话剧院。 2011年，薛飞主演由中国国家话剧院出品，田沁鑫导演执导的话剧《夜店之天生绝配》饰演何三水，深受业内人士的好评和观众的喜爱，该剧获得北京小剧场话剧四轮票房第一名 。然后，薛飞与钟镇涛、谭耀文、何炅共同拍摄爱情喜剧电影《宅男总动员》。同年，代表国家话剧院赴韩国国立剧院和英国国家剧院进行表演艺术交流。 2012年，薛飞主演了由朱德庸同名漫画改编，田沁鑫导演执导的话剧《大家都有病》，饰演时间死神，并在全国共演出了80多场 。 2013年，薛飞与张光北、臧金生、许亚军等共同拍摄根据长篇小说《刺杀毛泽东》改编的谍战剧《0号刺杀》。此外，又主演了以关心残疾儿童为题材的公益电影《折翼小天使》，在剧中饰演富二代何帅。同年，与胡兵、李媛合作拍摄时装电影《爱在米兰》，饰演性格骄傲的富二代林翔宇。随后出演抗日谍战剧《爸爸父亲爹》，在剧中饰演黑旗队老大张雄。 2014年，薛飞与严屹宽、安以轩、斯琴高娃共同拍摄古装电视剧《海上丝路》，饰演凶狠的二头领西巴拓。然后主持了重庆电视台、青海卫视时尚真人秀节目《超模学院》。 2015年，薛飞与林永健、蒋欣、宋佳等共同拍摄民国抗战剧《左轮手枪》，并参演了由袁晓满执导的湖南卫视定制都市情感剧《麻辣变形计》，同年，被哈尔滨体育学院聘请作为体育艺术表演特聘教授。 2016年，主演仙侠电影《西街棺材铺》饰演男一号白岩，同年主演惊悚电影《活纸人》，并参演网络剧《防水逆联盟》和主演电视连续剧《砺剑—天鹰出击》。 2017年12月，凭借在网络电影《活纸人》中分饰两角的精湛演技，薛飞获得第九届澳门国际电影节最佳男演员奖。
